SUR, Lekarski WLK SUM, lekarski, biochemia, lipidy
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Liliana Majkowska, Adam Stefański
PRACA POGLĄDOWA
Klinika Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Przemiany Materii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
Pochodne sulfonylomocznika — czy można
je stosować u chorych na cukrzycę typu 2
ze współistniejącą chorobą wieńcową?
Sulphonylureas — can we use these drugs in type 2 diabetic patients
with coronary heart disease?
Liliana Majkowska
Ukończyła Wydział Lekarski Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie, gdzie od kilkunastu lat pracuje w Klinice
Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Przemiany Materii. Posiadane specjalizacje: II
o
choroby wewnętrzne,
endokrynologia, diabetologia. Konsultant ds. diabetologii w województwie zachodniopomorskim, przewodnicząca
Zachodniopomorskiego Oddziału Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, członek Europejskiego Towarzystwa do
Badań nad cukrzycą (EASD,
European Association for the Study of Diabetes
). Wcześniejsze zainteresowania naukowe
— procesy autoimmunologiczne w cukrzycy typu 1 (praca doktorska, I nagroda naukowa na zjeździe PTD w Krakowie,
udział w międzynarodowym programie standaryzacji metody oznaczania przeciwciał przeciwwyspowych ICA), w ostatnich
latach — problemy insulinooporności i nadciśnienia tętniczego w otyłości i cukrzycy typu 2 (praca habilitacyjna). Aktualna
tematyka badawcza — nadciśnienie tętnicze w cukrzycy, powikłania cukrzycy. Staże zagraniczne w ośrodkach diabeto-
logicznych w Kopenhadze i Düsseldorfie.
Adam Stefański
Ukończył studia medyczne w 1991 roku w Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie. Odbył kilkuletnie staże w laborato-
rium INSERM U.64 w Paryżu pod kierunkiem prof. Raymonda Ardaillou i w Klinice Nefrologii Uniwersytetu w Heidelbergu pod
kierunkiem prof. Eberharda Ritza. W 1997 roku obronił pracę doktorską na Uniwersytecie w Heidelbergu. W 2001 roku uzyskał
specjalizację II
o
z zakresu chorób wewnętrznych. Obecnie jest adiunktem w Klinice Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego
i Chorób Przemiany Materii PAM w Szczecinie.
Abstract
Patients with diabetes have two-threefold increased risk of
coronary heart disease and twofold increased mortality af-
ter myocardial infarction associated mainly with left ventri-
cle failure. One contributor of increased morbidity and mor-
tality by ischaemic heart disease may be the use of sulpho-
nylurea drugs which act by inhibiting ATP-sensitive potassi-
um channels (K
ATP
). Sulphonylureas close the K
ATP
channels
of the pancreatic
b
-cells triggering insulin secretion. These
channels are also found in cardiac muscle and they open in
response to reduced ATP concentration during ischaemia.
Opening results in vasodilatation that combats hypoxia and
ischaemia. Blockade of those channels may worsen post-
-ischaemic wall function, probably by preventing ischaemic
preconditioning. Potentialy harmful effect of sulphonylureas
can be counterbalanced by potential antiarrhythmic effect
due to prevention of shortening of the action potential dura-
tion following K
+
efflux through K
ATP
channels.
b
-cell and car-
diac muscle K
ATP
channels possess inner pore-forming sub-
unit Kir6.2 and different sulphonylureas receptor subunits
(SUR). Experimental studies using cloned
b
-cell (Kir6.2/
/SUR1) and cardiac (Kir6.2/SUR2A) K
ATP
channels have
shown that tolbutamide and gliclazide interacts with high
affinity with SUR1 but not SUR2A while glibenclamide and
glimepiride block with high affinity both
b
-cell and cardiac
cloned K
ATP
channels. Efficacy of sulphonylureas on cardiac
Adres do korespondencji: dr hab. med. Liliana Majkowska
Klinika Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego
i Chorób Przemiany Materii PAM
ul. Arkońska 4, 71–455 Szczecin
tel. +48 (0 prefiks 91) 431 62 41, faks +48 (0 prefiks 91) 431 62 43
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2003, 3, 1, 17–25
Copyright © 2003 Via Medica, ISSN 1643–3165
www.ddk.viamedica.pl
17
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 1
channels is markedly abolished by physiological concen-
tration of intracellular MgADP, suggesting that the drugs
may not be active
in vivo
. The clinical consequences of block-
ing myocardial K
ATP
channels with sulphonylureas are still un-
known. Studies UGDP, DIGAMI and several others showed
deleterious effect of sulphonylurea treatment on myocardial
infarction (mainly for glibenclamide) and prevention of myo-
cardial preconditioning during angioplasty (for glibenclamide
but not for glimepiride). UKDPS study and several other re-
cently published studies found no increase in cardiovascular
events with sulphonylurea drugs use and no significant drug
effects (glibenclamide, gliclazide, insulin) on mortality after
acute myocardial infarction. So, how we shall treat diabetic
patients with ischaemic heart disease? It is generally accept-
ed that in diabetic patients with acute myocardial infarction
oral agents should be discontinued and insulin therapy com-
menced. For stable coronary heart disease problem still re-
mains unresolved. Well conducted comparative clinical trials
are still required to compare cardiac morbidity and mortality
in type 2 diabetic patients with ischaemic heart disease treat-
ed with insulin, glibenclamide, gliclazide or glimepiride.
key words: diabetes mellitus type 2, ischaemic heart
disease, ATP-sensitive potassium channels, sulphony-
lurea drugs, sulphonylureas receptor
Wstęp
Mechanizm działania leków tej grupy polega na zwięk-
szeniu wydzielania insuliny przez komórki
b
trzustki
i w niewielkim stopniu na poprawie insulinowrażliwości tka-
nek, chociaż wydaje się, że wpływ na tkanki obwodowe
wynika raczej z obniżenia glikemii i zmniejszenia efektu
glukotoksyczności niż z bezpośredniego działania PSM.
Działanie tych leków na trzustkę i wpływ hipoglikemi-
zujący spowodowany zwiększonym wydzielaniem insu-
liny zidentyfikowano w latach 40., jednak przez długi
czas mechanizmy komórkowe ich działania pozostawa-
ły nieznane. W latach 60. odkryto, że PSM powodują
depolaryzację komórek
b
trzustki, następnie stwierdzo-
no, że jest ona wywołana zmniejszeniem przepuszczal-
ności błony komórkowej dla jonów potasu [3, 4]. Osta-
tecznie, w 1985 roku wykazano, że mechanizm działa-
nia PSM wiąże się z wpływem tych leków na kanały
potasowe zależne od ATP [5]. Leki tej grupy wiążą się
ze specyficznym receptorem na komórkach
b
, określa-
nym jako SUR (
sulphonylurea receptor),
w wyniku tego
dochodzi do zamknięcia kanałów potasowych zależnych
od ATP i uruchomienia szeregu mechanizmów prowa-
dzących do zwiększonego wydzielania insuliny [6, 7]. Ka-
nały potasowe ATP-zależne (K
ATP
) składają się z podjed-
nostek Kir6.2, ułożonych wewnętrznie i tworzących świa-
tło kanału, oraz z podjednostek zewnętrznych, regula-
cyjnych, stanowiących receptor SUR dla pochodnych
sulfonylomocznika [8–10] (ryc. 1). W komórkach
b
obec-
na jest izoforma SUR1, podczas gdy w komórkach mięś-
nia sercowego występuje izoforma SUR2A, a w mięś-
niach gładkich SUR2B [8, 11, 12]. Istnienie receptorów
tkankowych dla PSM stało się podstawą przypuszcze-
nia, że istnieje endogenny ligand, który może się z nimi
wiązać. Poszukiwania doprowadziły do wyizolowania
z mózgu świń
a
-endosulfiny i
b
-endosulfiny, które w wa-
runkach
in vitro
mają zdolność hamowania wiązania
PSM z ich receptorem [13]. W ostatnim czasie sklono-
wano ludzką
a
-endosulfinę, występującą w gruczołach
endokrynnych, mięśniach i mózgu [14]. Może się ona
wiązać z błoną komórek
b
, wypierając związany tam
wcześniej glibenklamid, hamuje ona także klonowane
Cukrzyca typu 2 (insulinoniezależna) występuje
u około 5–7% populacji europejskiej (w Polsce ok. 1,5 mln
chorych). Dotyczy głównie ludzi powyżej 40 roku życia,
otyłych, mało aktywnych fizycznie. Prawie 80% tych cho-
rych cierpi z powodu nadciśnienia tętniczego, a u 50%
obecna jest dyslipidemia. Częstość występowania cho-
roby wieńcowej w wymienionej grupie chorych jest 2–3
razy większa niż u osób bez cukrzycy [1]. Śmiertelność
w okresie okołozawałowym u chorych na cukrzycę jest
dwukrotnie większa niż u osób bez cukrzycy [2]. Główną
przyczyną zgonów u chorych na cukrzycę jest w tym
okresie ostra niewydolność mięśnia sercowego, nato-
miast zaburzenia rytmu serca występują podobnie często
jak u osób bez cukrzycy [2].
Pochodne sulfonylomocznika
— od sulfonamidów do endosulfin
Lekami najczęściej stosowanymi w leczeniu cukrzy-
cy typu 2 są pochodne sulfonylomocznika (PSM). Wy-
wodzą się one z odkrytych w latach 30. leków prze-
ciwbakteryjnych — sulfonamidów. W 1942 roku zaob-
serwowano, że stosowanie sulfonamidów może wy-
wołać hipoglikemię. Dalsze badania, w latach 50., do-
prowadziły do wyodrębnienia leków o właściwościach
hipoglikemizujących, ale pozbawionych działania an-
tybakteryjnego. Pierwsze leki tej grupy zastosowane
w leczeniu cukrzycy to tolbutamid (1955 r.) i karbuta-
mid (1956 r.).
Aktualnie znanych i stosowanych jest wiele leków hi-
poglikemizujących będących pochodnymi sulfonylo-
mocznika. Różnią się one między sobą czasem, siłą
działania i ryzykiem wywoływania hipoglikemii. Leki star-
sze — I generacji, to: tolbutamid, karbutamid, chlorpro-
pamid, glicyklamid, glipolamid, tolazamid. Leki II gene-
racji to: glibenklamid, gliklazid, glimepirid, glipizid, gli-
bornurid, glikwidon, glimidyna.
18
www.ddk.viamedica.pl
Liliana Majkowska, Adam Stefański,
Pochodne sulfonylomocznika a choroba wieńcowa
SUR
Depolaryzacja
B³ona
komórkowa
PSM
K
+
Ca
++
Komórka
trzustki
Receptor
dla PSM
Kir6.2
K
+
K
+
ATP
ADP
Ca
++
Glukoza
Rycina 1.
Budowa kanału potasowego zależnego od ATP
Figure 1.
Structure of ATP-sensitive potassium channel
Insulina
kanały potasowe ATP-zależne, stymulując wydzielanie
insuliny niezależnie od stężenia glukozy [14].
Rycina 3.
Mechanizm działania pochodnych sulfonylomocznika
(PSM) na komórki
b
trzustki
Figure 3.
Mechanism
of sulphonylurea drugs (SU) on the pancre-
atic
b
-cells
Aktywność kanałów potasowych
ATP-zależnych a wydzielanie insuliny
Pochodne sulfonylomocznika wiążą się z receptorami
SUR1 i w ten sposób bezpośrednio wpływają na kana-
ły K
ATP
[16, 17]. Zmniejszają one aktywność kanałów
potasowych, co powoduje ich zamknięcie i uruchamia
opisany wcześniej ciąg
zdarzeń prowadzący do wydzie-
lania insuliny. Mechanizm ten uruchamiany jest także
przy niskich stężeniach glukozy (ryc. 3). W nienaruszo-
nych komórkach
b
kanały K
ATP
są mniej wrażliwe na
wzrost stężeń ATP niż wówczas, gdy aktywność tę oce-
nia się na fragmentach błon komórkowych [18].
Prawidłowość taką zauważono także w przypadku dzia-
łania pochodnych sulfonylomocznika [18, 19]. Praw-
dopodobną przyczyną tego zjawiska jest obecność
w komórkach także innych związków, które wpływają
na wrażliwość kanałów potasowych na ATP. Jednym
z nich jest nukleotyd MgADP [20].
Aktywność kanałów K
ATP
jest hamowana przez wzrost
stężenia ATP we wnętrzu komórki. Każde zmniejszenie
aktywności tych kanałów prowadzi do zwiększenia wy-
dzielania insuliny. W warunkach fizjologii wzrost stęże-
nia glukozy w surowicy powoduje jej napływ do wnę-
trza komórek, wzrost stężenia jej metabolitów i w dal-
szej kolejności zwiększenie stężenia ATP w stosunku
do ADP. Efektem tego jest zamknięcie kanałów pota-
sowych ATP-zależnych, zmniejszony wypływ jonów po-
tasowych z komórek i depolaryzacja błony komórko-
wej. Prowadzi to do otwarcia kanałów wapniowych,
z następowym napływem jonów Ca
+2
do wnętrza ko-
mórki. Po połączeniu jonów Ca
+2
z kalmoduliną insuli-
na nagromadzona w ziarnistościach komórkowych zos-
taje uwolniona i wydzielona z komórki [6, 15] (ryc. 2).
Stan spoczynku
Wzrost glikemii
Depolaryzacja
Ca
++
K
+
K
+
Ca
++
K
+
Ca
++
K
+
Ca
++
ATP
ADP
ATP
ADP
Insulina
Komórka
trzustki
Glukoza
Insulina
Rycina 2.
Wydzielanie insuliny stymulowane glukozą. Udział kanałów potasowych ATP-zależnych
Figure 2.
Insulin secretion stimulated by glucose. Participation of ATP-sensitive potassium channels
www.ddk.viamedica.pl
19
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 1
Kanały potasowe ATP-zależne
a niedokrwienie mięśnia sercowego
wpływać także na powstawanie komorowych zaburzeń
rytmu. Otwarcie tych kanałów w czasie niedokrwienia
mięśnia sercowego powoduje wypływ jonów K
+
na ze-
wnątrz komórek, co wywołuje skrócenie potencjału
czynnościowego. Ta zmiana z kolei sprzyja powstawa-
niu arytmii komorowych. Przypuszcza się, że stosowa-
nie pochodnych sulfonylomocznika, prowadzące do za-
mknięcia kanałów potasowych, może równocześnie nor-
malizować skrócone potencjały czynnościowe, stano-
wiąc ochronę przed zaburzeniami rytmu powstającymi
w czasie niedokrwienia. Według niektórych doniesień
stosowanie glibenklamidu może wywoływać efekt anty-
arytmiczny. Został on zaobserwowany zarówno u ludzi,
jak i u zwierząt [26–29]. Ewentualny efekt antyarytmiczny
tych leków w czasie niedokrwienia mięśnia sercowego
byłby niewątpliwie korzystny.
Kanały potasowe zależne od ATP znaleziono nie tylko
w błonach komórkowych komórek
b
wysp trzustki. Ich
obecność stwierdza się także w mięśniu sercowym, mięś-
niach gładkich, mięśniach szkieletowych, neuronach, ko-
mórkach nabłonka. Działanie pochodnych sulfonylo-
mocznika na kanały potasowe ATP-zależne nie jest wy-
biórcze i nie dotyczy wyłącznie komórek
b
. Wiadomo, że
wywierają one wpływ także na kanały ATP/potasowe
w mięśniu sercowym. W warunkach podstawowych ka-
nały te pozostają zamknięte. Do ich otwarcia dochodzi
w przypadku niedokrwienia i niedotlenienia komórek
mięśnia sercowego. Bodźcem do otwarcia są: obniżenie
stężenia ATP, wzrost stężenia mleczanów oraz wzrost jo-
nów wodorowych we wnętrzu komórki. Aktywacja i otwar-
cie tych kanałów w mięśniu sercowym odgrywa przy-
puszczalnie bardzo istotną rolę w powstawaniu zjawiska
preconditioning,
czyli „przygotowania niedokrwiennego”.
Jest to adaptacyjny mechanizm ochronny występujący
w mięśniu sercowym w czasie jego niedokrwienia, pole-
gający na tym, że krótkotrwałe epizody niedokrwienia
zwiększają jego tolerancję na kolejne, dłużej trwające nie-
dokrwienie, zabezpieczając mięsień sercowy przed póź-
niejszym, większym uszkodzeniem [21]. Mechanizm ten
ma odgrywać rolę w ograniczeniu strefy martwicy w cza-
sie zawału serca, brać udział w powstawaniu zjawiska
„rozgrzewania” u chorych ze stabilną chorobą wieńcową,
jak również odgrywać ochronną rolę w czasie angiopla-
styki naczyń wieńcowych. Dokładny patomechanizm
tego zjawiska nie jest znany, przypuszcza się jednak, że
istotną rolę może odgrywać aktywacja i otwarcie kanałów
potasowych ATP-zależnych. Krótkotrwałe niedotlenienie
mięśnia sercowego prowadzi do zahamowania oksyda-
tywnej fosforylacji w mitochondriach. Z tego powodu wy-
sokoenergetyczne fosforany, w tym ATP, nie są regenero-
wane. Obniżenie stężenia wewnątrzkomórkowego ATP
poniżej 1 mM powoduje otwarcie kanałów potasowych
[22]. Aktywacja kanałów K
ATP
sprawia, że dochodzi do
hiperpolaryzacji komórki, skrócenia potencjału czynnoś-
ciowego i zmniejszenia napływu wapnia do jej wnętrza
[23, 24]. Efektem jest mniejsze zużycie ATP i zmniejsze-
nie kurczliwości mięśnia, co oszczędza rezerwy energe-
tyczne mięśnia sercowego [25]. Zmniejszony napływ
wapnia do wnętrza komórek powoduje także rozszerze-
nie naczyń w określonym obszarze mięśnia.
Można sądzić, że zamknięcie kanałów ATP/potaso-
wych w mięśniu sercowym, wynikające z mechanizmu
działania pochodnych sulfonylomocznika, może być nie-
korzystne dla chorych, zwłaszcza w przypadku współ-
istnienia cukrzycy i choroby wieńcowej.
Wiadomo równocześnie, że zmiana aktywności ka-
nałów ATP/potasowych w mięśniu sercowym może
Wpływ pochodnych sulfonylomocznika
na zmiany niedokrwienne w sercu
w świetle badań klinicznych
i eksperymentalnych u ludzi
Badania eksperymentalne przeprowadzone na króli-
kach i psach wykazały, że korzystny wpływ zjawiska
niedokrwiennego przygotowania, manifestujący się
ograniczeniem strefy zawału, zanikał, gdy zwierzętom
podawano wcześniej glibenklamid [30, 31].
Niepokój klinicystów co do możliwości niekorzystne-
go wpływu pochodnych sulfonylomocznika na przebieg
choroby wieńcowej wzbudziły już w latach 1970–1976
wyniki badania UGDP (
University Group Diabetes Pro-
gramme)
[32, 33]
.
Okazało się, że w grupach osób leczo-
nych lekami doustnymi (zarówno pochodną sulfonylo-
mocznika — tolbutamidem, jak i pochodną biguanidu —
fenforminą) obserwowano większą śmiertelność z powo-
du schorzeń sercowo-naczyniowych niż w grupach osób,
które były leczone insuliną lub otrzymywały placebo.
Zwiększona śmiertelność w grupie osób poddanych tera-
pii lekami doustnymi wynikała z pogorszenia przebiegu
istniejących chorób serca. Obserwowano większą śmier-
telność w przebiegu zawałów serca i zwiększenie często-
ści tzw. „zgonów sercowych”. Nie stwierdzono natomiast
zwiększenia zachorowań na schorzenia układu sercowo-
-naczyniowego. Wyniki tego badania podważa się jednak
ze względu na zastrzeżenia w stosunku do zastosowanej
w nim metodyki. Wątpliwości nie budzą natomiast wyniki
badania DIGAMI
(Diabetes Mellitus Insulin-Glucose Infu-
sion in Acute Myocardial Infarction)
, opublikowane w la-
tach 1995–1997, które sugerują, że stosowanie pochod-
nych sulfonylomocznika może wywołać niekorzystny
efekt u chorych z ostrym zawałem serca [34, 35]. W wy-
mienionym badaniu obserwowano 620 osób chorych na
cukrzycę, hospitalizowanych z powodu ostrego zawału
20
www.ddk.viamedica.pl
Liliana Majkowska, Adam Stefański,
Pochodne sulfonylomocznika a choroba wieńcowa
serca. Pacjentów podzielono losowo na dwie grupy,
w których stosowano różne sposoby leczenia cukrzycy.
Jedna z grup otrzymywała w okresie okołozawałowym
dożylny wlew insuliny i glukozy, z następowym 3-mie-
sięcznym okresem intensywnej insulinoterapii w postaci
wielokrotnych wstrzyknięć insuliny podskórnie. Grupę
kontrolną leczono dietą lub doustnymi lekami hipoglike-
mizującymi, w tym głównie pochodnymi sulfonylomocz-
nika. Po okresie 12-miesięcznej obserwacji śmiertelność
w grupie osób leczonych insuliną wynosiła 18,6% i była
istotnie mniejsza niż u osób z grupy kontrolnej (26,2%).
Po 3,5-letniej obserwacji śmiertelność w grupie osób le-
czonych insuliną wynosiła 33% i była nadal istotnie mniej-
sza niż w grupie kontrolnej, gdzie wynosiła 44%. Większa
śmiertelność była spowodowana głównie nagłymi zgo-
nami i zakończonymi śmiercią powtórnymi zawałami ser-
ca. Różnic tych nie można wytłumaczyć gorszym wyrów-
naniem metabolicznym cukrzycy, ponieważ w obydwu
grupach było ono zbliżone. Stężenia hemoglobiny HbA
1c
w grupie leczonych insuliną i w grupie kontrolnej były
podobne — po 3 miesiącach obserwacji wynosiły odpo-
wiednio 7,1% i 7,5%; a po 12 miesiącach 7,3% i 7,6%.
Wyniki badania DIGAMI nie rozstrzygają, czy różnice ob-
serwowane w zakresie śmiertelności są wynikiem szko-
dliwego działania PSM, czy korzystnego działania insuli-
ny, jednak stały się podstawą zaleceń dotyczących ko-
nieczności stosowania insuliny w okresie okołozawało-
wym u wszystkich chorych na cukrzycę typu 2, niezależ-
nie od dotychczasowego sposobu jej leczenia. Wątpli-
wości co do bezpieczeństwa stosowania PSM w okresie
okołozawałowym wnosi także badanie Garrata i wsp. [36].
W badaniu tym obserwowano grupę prawie 200 chorych
na cukrzycę, poddanych angioplastyce wieńcowej z po-
wodu ostrego zawału serca. Stwierdzono, że przyjmowa-
nie w tym okresie PSM wiązało ze wzrostem śmiertelności
w okresie okołozawałowym w porównaniu z innymi meto-
dami leczenia cukrzycy [36].
Nie można wykluczyć, że wpływ PSM na ATP-zależne
kanały potasowe w kardiomiocytach może być odpowie-
dzialny za upośledzenie kurczliwości mięśnia sercowego
w czasie jego niedokrwienia. Scognamiglio i wsp. porów-
nywali wpływ glibenklamidu i insuliny na kurczliwość
mięśnia sercowego u chorych na cukrzycą typu 2 i udo-
kumentowaną chorobą wieńcową [37]. W warunkach
podstawowych nie stwierdzano różnicy w zakresie para-
metrów echokardiograficznych między leczeniem gliben-
klamidem a insuliną. Różnica ta ujawniała się dopiero po
podaniu dipirydamolu, które prowadziło do ostrego nie-
dokrwienia mięśnia sercowego. U chorych leczonych gli-
benklamidem obserwowano wtedy powiększenie strefy
objętej niedokrwiennymi zaburzeniami kurczliwości
i zmniejszenie frakcji wyrzutowej. U tych samych chorych
po włączeniu do leczenia insuliny nie stwierdzano pogor-
szenia kurczliwości mięśnia sercowego pod wpływem
dipirydamolu
[37]. Zjawisko to można tłumaczyć na kilka
sposobów. Pierwszy to wpływ glibenklamidu na ATP-za-
leżne kanały potasowe w sercu i związane z tym zmniej-
szenie efektu ochronnego przygotowania niedokrwien-
nego, inne to zmiany przepływu wieńcowego pod wpły-
wem glibenklamidu i insuliny, wreszcie możliwe jest bez-
pośrednie dodatnie działanie inotropowe insuliny na nie-
dokrwiony mięsień sercowy [38–40]. Prace eksperymen-
talne przeprowadzone u ludzi potwierdzają możliwość
niekorzystnego działania PSM w czasie niedokrwienia
mięśnia sercowego. Badanie, które przeprowadził Tomai
i wsp. wykazało, że stosowanie glibenklamidu może zno-
sić ochronny wpływ zjawiska
preconditioning
na zmiany
niedokrwienne w mięśniu sercowym w czasie angiopla-
styki naczyń wieńcowych [41]. U osób, które nie otrzymy-
wały PSM, obniżenie odcinka ST w czasie drugiego wy-
pełnienia balonu było mniejsze niż w czasie pierwszej
próby, co ma wynikać z protekcyjnego wpływu zjawiska
„niedokrwiennego przygotowania”. Efekt ochronny zni-
kał jednak, gdy chorym przed zabiegiem podawano gli-
benklamid (w praktyce najczęściej stosowana pochodna
sulfonylomocznika). Także w badaniach Klepziga i wsp.
podawanie glibenklamidu znosiło ochronny efekt zjawi-
ska
preconditioning
, polegający na mniejszym niedo-
krwieniu w czasie drugiego i trzeciego wypełnienia balo-
nu podczas angioplastyki [42]. Z obserwacji tych samych
badaczy wynika, że stosowanie innej pochodnej sulfony-
lomocznika — glimepiridu, nie wywoływało niekorzystne-
go efektu, obserwowanego w grupie otrzymującej gliben-
klamid [42]. Negatywny wpływ glibenklamidu nie musi
być zatem charakterystyczny dla wszystkich leków tej gru-
py. Wydaje się, że różne pochodne sulfonylomocznika
mogą mieć różne powinowactwo do kanałów ATP/pota-
sowych w komórkach
b
trzustki i kanałów w komórkach
mięśnia sercowego.
Powinowactwo różnych pochodnych
sulfonylomocznika do kanałów K
ATP
komórek
trzustki i komórek
mięśnia sercowego
Koncepcja sugerująca, że różne pochodne sulfonylo-
mocznika mogą mieć różne powinowactwo do recepto-
rów SUR, a także odmienny wpływ na kanały K
ATP
w ko-
mórkach
b
trzustki i komórkach mięśnia sercowego, stała
się podstawą wielu badań eksperymentalnych przepro-
wadzonych na klonowanych kanałach K
ATP
,
wszczepio-
nych do oocytów żaby
Xenopus
[43–47]. Pochodne sul-
fonylomocznika wchodzą w kontakt z kanałami K
ATP
, wią-
żąc się z podjednostkami Kir6.2/SUR w dwóch miejscach,
przy czym w jednym z nich łączą się z małym, w drugim
zaś — z dużym powinowactwem [45]. Wykazano, że tol-
butamid zastosowany w stężeniach odpowiadających te-
www.ddk.viamedica.pl
21
[ Pobierz całość w formacie PDF ]