substancjepomocnicze kwasibandronowy, Farmacja, Farmakologia, Farmakologia, farmakoterapia
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
PraCe POgLądOWe
Polim. Med. 2012, 42, 1, 5–16
© Copyright by Wroclaw Medical University
ISSN 0370-0747
Michał Krzysztof Kołodziejczyk, Marian Mikołaj Zgoda
Polimery jako substancje pomocnicze stosowane
w technologii tabletek powlekanych zawierających
pochodne kwasu ibandronowego (bisfosfoniany)
Polymers as excipients used in the technology of coated tablets
containing ibandronic acid derivatives (bisphosphonates)
Zakład Technologii Postaci Leku, Katedra Farmacji Stosowanej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Streszczenie
Bisfosfoniany stosuje się w leczeniu osteoporozy, najczęściej pomenopauzalnej i posteroidowej. Najbardziej znanymi
pochodnymi bisfosfonianów są m. in. pochodne kwasu alendronowego, klodronowego, ibandronowego i rizedronowego.
Bisfosfoniany posiadają niską biodostępność (1–10%) i niską wchłanialność (dla nowszych bisfosfonianów nie przekracza
1%) po podaniu doustnym (III klasa BCS). Omawiana grupa pochodnych to także wyzwanie technologiczne, szczególnie
w sytuacji tak trudnych uwarunkowań biofarmaceutycznych. Powyższe skłania do przestrzegania dyscypliny przyjmowania
stałych doustnych postaci farmaceutycznych (tabletki), które muszą być bezwzględnie przyjmowane na czczo (30–60 minut
przed posiłkiem) i popijane szklanką przegotowanej wody.
Technologia doustnych postaci leku z bisfosfonianami, praktycznie musi do zera minimalizować problemy potencjalnej adsorpcji
substancji aktywnej na substancjach pomocniczych o charakterze polimerów wielkocząsteczkowych, wchodzących w skład rdze-
nia i otoczki tabletek, przy jednoczesnym zapewnieniu pełnej dostępności farmaceutycznej (
Polim. Med. 2012, 42, 1, 5–16
).
Słowa kluczowe:
naturalne biopolimery, wielkocząsteczkowe polimery błonotwórcze, bisfosfoniany, kwas ibandronowy,
tabletka powlekana, laktoza, rdzeń tabletki powlekanej, skrobia.
Summary
Bisphosphonates are used in the treatment of osteoporosis, predominantly most often postmenopausal and glucocorticoid-
induced forms. The most commonly known bisphosphonates are: derivatives of alendronic, clodronic, ibandronic, risedronic
acid. Bisphosphonates have low bioavailability (1–10%) and low absorption (for more recent bisphosphonates it does not
exceed 1%) after oral application (class III of BCS). The discussed group of derivatives is also a technological challenge, par-
ticularly in a situation of so difficult biopharmaceutical conditions. The above encourages compliance with the discipline of
taking solid oral pharmaceutical forms (tablets), which have to be taken strictly on an empty stomach (30–60 minutes before
a meal) and washed down with a glass of boiled water.
The technology of oral drug forms with bisphosphonates has to minimize practically to zero the problems of potential
adsorption of an active substance on excipients of a character of macromolecular polymers being part of a tablet core and
a coating, at the same time providing full pharmaceutical availability (
Polim. Med. 2012, 42, 1, 5–16
)
Key words:
natural biopolymers, film forming macromolecular polymers, bisphosphonates, ibandronic acid, coated tablet,
lactose, coated tablet core, starch.
Wstęp
zyko złamania kręgosłupa o 48%, a szyjki kości udowej
o 51%. Najczęściej są stosowane w leczeniu osteoporo-
zy pomenopauzalnej i posteroidowej [8–15]. do grupy
bisfosfonianów należą substancje biologicznie czynne,
które wpływają na mineralizację kości [16–22]. Możemy
Bisfosfoniany to leki, które oprócz estrogenów, wi-
taminy d
3
, kalcytonin i wapnia stosuje się w leczeniu
osteoporozy [1–7]. Udowodniono, że zmniejszają ry-
6
M. K. Kołodziejczyk, M. M. Zgoda
tu wymienić kwasy: alendronowy, klodronowy, etidro-
nowy, ibandronowy, pamidronowy, rizedronowy, tylu-
dronowy i zoledronowy [23–31]. Na rynku najczęściej
występują produkty lecznicze (oryginalny i generyczne)
zawierające kwas alendronowy. Coraz większym zainte-
resowaniem cieszą się pochodne kwasu ibandronowego.
Niestety bisfosfoniany to substancje aktywne, posiadają-
ce niską biodostępność (1–10%) i niską wchłanialność
(dla nowszych bisfosfonianów nie przekracza 1%) po
podaniu doustnym (III klasa BCS) [32–44].
Powyższe uwarunkowania biofarmaceutyczne skła-
niają do rygorystycznego przestrzegania dyscypliny przyj-
mowania stałych doustnych postaci farmaceutycznych
(tabletki), które muszą być bezwzględnie przyjmowane na
czczo (30–60 minut przed posiłkiem) i popijane szklanką
przegotowanej wody. Określone pokarmy, napoje – w tym
przede wszystkim woda mineralna, preparaty zawierające
wapń i inne leki doustne przyjmowane w tym samym cza-
sie, mogą istotnie wpływać na wchłanianie bisfosfonianów
[45–49]. Bisfosfoniany to także wyzwanie technologiczne,
szczególnie w sytuacji trudnych uwarunkowań biofarma-
ceutycznych. Technologia postaci bisfosfonianów, musi
praktycznie do zera minimalizować problemy potencjal-
nej adsorpcji substancji aktywnej na polimerowych sub-
stancjach pomocniczych, jednocześnie musi zapewniać
pełną dostępność farmaceutyczną [45–61].
leku i rodzaju substancji pomocniczych tę postać two-
rzących. Szczególne zainteresowanie wzbudza fakt uży-
cia substancji pomocniczych o charakterze polimerów,
zarówno naturalnych jak i syntetycznych.
Charakterystyka
produktów leczniczych
będących przedmiotem badań
analizowane produkty lecznicze to stałe doustne
postaci leku – tabletki powlekane, o niemodyfikowa-
nym profilu uwalniania substancji biologicznie czynnej.
Tabletki te składają się z rdzenia zawierającego substan-
cję czynną oraz cienkiej polimerowej otoczki, która jest
aktywna w kwaśnym środowisku soku żołądkowego.
Podstawowe cechy gotowych produktów zestawiono
w tabeli 1.
Analiza technologiczna
produktów leczniczych
zawierających sól sodową
kwasu ibandronowego
Za ostateczny efekt kliniczny substancji biologicz-
nie czynnej odpowiada nie tylko jej dawka, ale na równi
z dawką typ postaci leku oraz odpowiedni dobór jakościo-
wy i ilościowy substancji pomocniczych. Powyższe znaj-
duje liczne odzwierciedlenie w piśmiennictwie. Przykład
zastosowania wariantowych substancji pomocniczych
w 116 różnych rynkowych formulacjach przedstawia ta-
bela 2 [62–64].
analizy teoretycznej składów jakościowych ba-
danych produktów leczniczych, dokonano w oparciu
o ogólnie dostępne informacje deklarowane przez pod-
mioty odpowiedzialne w „Charakterystykach Produk-
Cel badań
Zasadniczym celem prowadzonej analizy jest ocena
substancji pomocniczych – naturalnych biopolimerów
użytych do formulacji produktów leczniczych z kwasem
ibandronowym, ich potencjalnego wpływu na parame-
try technologiczne tabletek: czas rozpadu, uwalnianie,
a w konsekwencji efekt kliniczny na podstawie deklaro-
wanych przez producentów w Kartach Charakterystyki
Produktu Leczniczego informacji na temat typu postaci
Tabela 1.
Podstawowa charakterystyka analizowanych produktów leczniczych
Table 1.
Basic characteristics of the analyzed medicinal products
Nazwa handlowa produktu leczniczego
Bonviva
Ibandronic acid
Mylan
Ossica
Ibandronic acid
Teva
Lek oryginalny
Leki odtwórcze (generyki)
Postać chemiczna substancji czynnej
Jednowodny ibandronian sodu
dawka substancji czynnej [mg]
150
rodzaj postaci farmaceutycznej
Tabletka powlekana
Okres trwałości w latach
5
2
2
2
Podmiot odpowiedzialny
roche
Mylan
gedeon richter
Teva
Kształt i barwa tabletki
podłużne, białe
lub białawe tablet-
ki z nadrukiem
BNVa/150
sferyczne, białe ta-
bletki z nadrukiem
I-150/g
owalne, sferyczne,
białe lub prawie bia-
łe z jednostronnym
nadrukiem M24
białe, wydłużone,
sferyczne tabletki
z jednostronnym
nadrukiem I150
7
Polimery
Tabela 2.
Udział ilościowy i procentowy substancji pomocniczych w 116 preparatach – stałych doustnych postaci leku
Table 2.
Quantitative and percentage share of the excipients in 116 formulations – solid oral dosage form
Lp.
Substancje pomocnicze
Krotność udziału w ogólnej liczbie 116 preparatów
Udział %
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Laktoza
Skrobia ziemniaczana
Skrobia kukurydziana
Skrobia rozpuszczalna
Skrobia pszeniczna
Pochodne skrobi (HeS)
U.a.P. – ultraamylopektyna
Poliyvinylopirolidon – Kolidon
Celuloza mikrokrystaliczna
Sól sodowa karboksymetylocelulozy
Koloidalny dwutlenek krzemu
Barwnik
Żelatyna
Laurylosiarczan sodu
Kwas stearynowy – sole (Mg,Ca)
Talk
78
63
38
2
4
8
10
44
44
14
37
13
19
8
113
58
67,2
54,3
32,7
1,7
3,4
6,9
8,6
37,9
37,9
12,1
31,9
11,2
16,8
6,9
97,4
50,0
Liczba preparatów objętych badaniem
Y(n)= 116
tów Leczniczych”, na temat użytych w formulacji posta-
ci leku substancji pomocniczych (tabela 3).
Każda z badanych postaci leku składa się z rdzenia
i otoczki. rdzeń oparty jest na bazie substancji pomoc-
niczych o charakterze wypełniaczy, substancji wiążą-
cych na sucho (nie mamy informacji na temat sposobu
Tabela 3.
Zestawienie składowych formulacyjnych produktów leczniczych z kwasem ibandronowym
Table 3.
List of excipients of medical products with ibandronic acid
Lp.
Substancja pomocnicza
Bonviva
Ibandronic acid Mylan
Ossica
Ibandronic acid Teva
dawka soli sodowej kwasu ibandronowgo [mg]
150
150
150
150
rdz
eń tabletki
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Laktoza jednowodna
Powidon K-30
Powidon
Celuloza mikrokrystaliczna
Celuloza mikrokrystaliczna 101
Celuloza mikrokrystaliczna 12
Krospowidon
Krospowidon typ a
Kwas stearynowy
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Otoc
zka tabletki
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Hypromeloza
Tytanu dwutlenek e171
Talk
Makrogol 6000
HPC-hydroksypropyloceluloza
Makrogol 1350
Makrogol 400
Polisorbat 80
alkohol poliwinylowy
Makrogol 3350
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
System powlekający
–
Opadry White 20g18312
Opadry II
White
85F18422
Opadry
White
YS-1-7003
8
M. K. Kołodziejczyk, M. M. Zgoda
tabletkowania oraz przygotowania masy tabletkowej),
substancji rozsadzających oraz poślizgowych (smarują-
cych, antyadhezyjnych). W przypadku technologii wy-
twarzania otoczek, zastosowano dla trzech produktów
leczniczych: (Ibandronic acid Mylan, Ossica, Ibandro-
nic acid Teva (tabela 3), gotowe systemy powlekające
typu Opadry, o różnym składzie substancji pomocni-
czych, jednakże pełniących podobne funkcje.
Z informacji zawartych w „Charakterystykach Pro-
duktów Leczniczych”, wynika zróżnicowany na ko-
rzyść produktu oryginalnego Bonviva okres trwałości
praktycznej postaci leku (tabela 1), jak również poziom
zawartości laktozy jednowodnej w rdzeniu tabletki (ry-
cina 1) w porównaniu do produktów zawierających lak-
tozę. Pięcioletni okres trwałości produktu leczniczego
Bonviva, może być związany z autorską technologicznie
formulacją struktury otoczki tabletki.
Ryc. 2.
Wzór strukturalny laktozy
Fig. 2.
Structural formula of lactose
350
substancji pomocniczej najmniej w stosunku do dawki
150 mg soli sodowej kwasu ibandronowego deklarowa-
nej w jednej tabletce powlekanej.
2. Celuloza mikrokrystaliczna (MCC): jest to
oczyszczona i częściowo depolimeryzowana celuloza,
nierozpuszczalna, ale pęczniejąca w roztworach wod-
nych. Występuje w różnych odmianach charakteryzują-
cych się wielkością pojedynczego ziarna. W produktach
Bonviva, Ibandronic acid Mylan oraz Ibandronic acid
Teva zastosowano mikrokrystaliczną celulozę, nie wie-
my jednak, jakiego jest typu. W produkcie Ibandronic
acid Teva jako substancje wypełniającą i utrzymującą
odpowiednią wytrzymałość mechaniczną tabletek, za-
stosowano tylko mikrokrystaliczną celulozę bez dodat-
ku laktozy [62–67, 72, 79].
W produkcie leczniczym Ossica zastosowano mie-
szaninę o różnej wielkości ziarna, jednakże nie znamy
proporcji mieszaniny. MCC może przyjmować wilgoć
ze środowiska zewnętrznego, wpływając negatywnie na
trwałość substancji leczniczych wrażliwych na wilgoć.
Być może to decyduje o terminie trwałości praktycznej
postaci leku (5 lat trwałości – lek oryginalny, 2 lata –
lek generyczny). Posiada także właściwości adsorbują-
dawka substancji leczniczej
zawarto
laktozy [mg]
294,69
300
250
200
164,42
162,75
150
100
150
150
150
150
50
0
0
Bonviva
Ibandronic Acid
Mylan
Ossica
Ibandronic Acid
Te va
Ryc. 1.
Zawartość laktozy jednowodnej w rdzeniu tabletki
badanych produktów leczniczych
Fig. 1.
The content of lactose monohydrate in the tablet core
of investigational medicinal products
Właściwości aplikacyjne
substancji pomocniczych
użytych do formulacji tabletek
z solą sodową kwasu ibandronowego
– właściwości składowych rdzenia tabletek
1. Laktoza jednowodna (cukier mlekowy). disacha-
ryd składający się z glukozy i galaktozy, rozpuszczalny
w wodzie. Stosowany jest jako substancja wypełniająca,
mająca jednocześnie właściwości adsorpcyjne. Tablet-
ki, i/lub granulaty jako półprodukty do tabletkowania
zawierające laktozę charakteryzują się dużą twardością
oraz przedłużonym czasem rozpadu. Z uwagi na dane
literaturowe świadczące o potencjalnym negatywnym
oddziaływaniu laktoza-pacjent, oryginalny produkt
leczniczy Bonviva (z wyjątkiem Ibandronic acid Teva
– inna formulacja, zupełny brak laktozy) zawiera tej
Ryc. 3.
Wzór strukturalny celulozy
Fig. 3.
Structural formula of cellulose
9
Polimery
Ryc. 5.
Wzór strukturalny PVP
Fig. 5.
Structural formula of PVP
ce, tzn. może adsorbować substancje lecznicze trwale
w swojej strukturze, obniżając w ten sposób poziom
dostępności farmaceutycznej i w konsekwencji biolo-
gicznej.
W technologii tabletek celuloza mikrokrystaliczna
i jej odmiany stosuje się jako substancje wypełniające,
wiążące, rozsadzające oraz antyadhezyjne. Ułatwia wią-
zanie masy tabletkowej za pomocą mostków wodoro-
wych. W analizowanych formulacjach, tam gdzie nie ma
laktozy (Ibandronic acid Teva) pełni funkcję substancji
wypełniającej, stabilizującej wytrzymałość mechanicz-
ną tabletki. W pozostałych formulacjach z uwagi na
dużą obecność laktozy pełni funkcję raczej substancji
zwiększającej spójność tabletki, działa antyadhezyjnie
ułatwiając tabletkowanie, może także, poprzez właści-
wości pęcznienia przyspieszać rozpad tabletek. Połącze-
nie laktozy i mikrokrystalicznej celulozy zwiększa wy-
trzymałość mechaniczną tabletek. Wzajemne proporcje
pomiędzy składnikami wpływają na szybkość rozpadu
i uwalniania substancji czynnej [62, 64–66].
3. Kwas stearynowy (kwas oktadekanowy) –
w technologii tabletek stosowany w stężeniu 0,5–5%
jako środek poślizgowy, antyadhezyjny i smarujący.
W analizowanych technologiach jego właściwości mają
charakter raczej czysto techniczny, decydujący o prawi-
dłowym przebiegu procesu tabletkowania. Jeżeli został
zastosowany w ilościach standardowych nie powinien
mieć decydującego wpływu na parametry czasu rozpa-
du i uwalniania składowej biologicznie czynnej.
puszczalność i większa lepkość. Wodne lub alkoholowe
roztwory stosowane są jako lepiszcza w technologii ta-
bletek. Zastosowanie PVP jest korzystne w technologii
substancji aktywnych, wrażliwych na działanie wilgoci.
Tabletki mają dużą wytrzymałość mechaniczną, krótki
czas rozpadu i brak negatywnej cechy wieczkowania.
PVP może być wypełniaczem lub w procesie powleka-
nia może być plastyfikatorem.
W produkcie Ossica oraz Ibandronic acid Teva za-
stosowano Povidon K-30. Ponieważ nie znamy meto-
dyki wytwarzania (granulacja sucha czy mokra, a może
tabletkowanie bezpośrednie,) zapewne związek ten peł-
ni funkcję substancji wiążącej dodanej w postaci kry-
stalicznego proszku lub roztworu substancji wiążącej.
Produkt Bonviva oraz Ibandronic acid Mylan posiada
povidon o nieokreślonym przez wytwórcę typie. Może
to utrudniać interpretację właściwości rdzenia table-
tek. Jednakże pełniona funkcja zapewne nie odbiega od
standardów technologicznych [72, 73–79].
6. Krospowidon, Krospowidon typ a – to usiecio-
wana poprzecznie forma PVP, jest nierozpuszczalna
w wodzie, pełni funkcję bardzo skutecznego środka roz-
sadzającego w tabletkach. rozsadza tabletkę na drodze
pęcznienia i zwiększania swojej objętości. Teoretycznie
szybki rozpad tabletki to przyspieszenie uwalniania
substancji aktywnej dla form o nie modyfikowanym
uwalnianiu [78, 79].
7. Stearynian magnezu – sól kwasu stearynowego
– stosowana jako środek poślizgowy, smarujący i anty-
adhezyjny. Zmniejsza twardość tabletek, przedłuża czas
rozpadu i może przedłużać czas rozpuszczania substan-
cji leczniczej.
8. Polisorbat 80 – substancja o charakterze emul-
gatora, solubilizatora, działa zwilżająco hydrofilizująco
oraz dyspergująco. Jako składnik otoczki wpływa na
jej elastyczność i przepuszczalność wody. Ze względu
na właściwości solubilizacyjne, może oddziaływać po-
Ryc. 4.
Wzór strukturalny kwasu stearynowego
Fig. 4.
Structural formula of stearic acid
4. Krzemionka koloidalna bezwodna (koloidal-
ny dwutlenek krzemu) – jest to czysty bezpostaciowy
dwutlenek krzemu, ma bardzo duży stopień rozdrob-
nienia. Zastosowany w stężeniach 0,5% do 0 3 % popra-
wia zdolności sypkie masy tabletkowej, a zastosowany
w ilości 1–2% jest dobrym środkiem rozsadzającym.
Poprawia twardość tabletek. Zastosowanie tego związku
we wszystkich analizowanych produktach, stanowi od-
zwierciedlenie jego właściwości aplikacyjnych [73–79].
5. Povidon, Povidon K-30 (PVP, kolidon, polivi-
nylopirolidon) – jest to polimer syntetyczny, tworzący
w zależności od masy cząsteczkowej (2 500 – 1 000 000)
szereg homologiczny związków o wszechstronnym za-
stosowaniu. PVP charakteryzuje wartość K, która ma
ścisły związek z przybliżoną masą cząsteczkową oraz
lepkością polimeru. Im większa masa, tym mniejsza roz-
Ryc. 6.
Wzór strukturalny Polisorbatu 80
Fig. 6.
Structural formula of Polysorbate 80
[ Pobierz całość w formacie PDF ]